母体孕期和哺乳期镉暴露特异性损伤雄性子代学习认知功能的新机制
2024-07
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由于血脑屏障发育不成熟，胎儿和婴幼儿对镉的神经损伤毒性尤为敏感。尽管生命早期镉暴露导致学习认知功能障碍引起了广泛的关注，但是该毒性效应是否存在性别差异仍未明确，性别差异的相关神经损伤机制也亟需阐明。
近日，暨南大学生物医药研究院的张齐好/黄亚东团队在环境科学与工程Top期刊Journal of Hazardous Materials（中科院：1区，IF：13.6）上发表题为“PLCβ4 driven by cadmium-exposure during gestation and lactation contributes to cognitive deficits by suppressing PIP2/PLCγ1/CREB/BDNF signaling pathway in male offspring”的研究论文。该研究揭示了母体孕期和哺乳期镉暴露特异性损伤雄性子代学习认知功能的新机制，为生命早期镉暴露导致的学习认知缺陷提供了潜在的治疗靶点。
在该研究中，研究者发现孕期和哺乳期的母体镉暴露特异性损伤雄性子代大鼠的学习认知功能，其损伤效应存在性别差异。为探讨性别差异的毒理作用机制，对产前镉暴露新生大鼠的海马组织进行蛋白质组学分析，发现磷脂酶β4（PLCβ4）在雄性子代中特异性高表达（上调6.79），其负向调控神经元突起的生长。在敲低与过表达PLCβ4的神经元中，蛋白组学分析发现BDNF/TrkB是PLCβ4抑制神经元生长的主要途径。接着，采用基因敲减及过表达联合抑制剂干预等技术，证明镉激活细胞膜谷氨酸受体1（mGluR1）上调PLCβ4，而PLCβ4通过负向调控PIP2/PLCγ1/CREB/BDNF信号通路，抑制神经突起生长，激活AEP，促进Aβ的沉积，最终导致学习认知缺陷。在母体镉暴露雄性子代海马中定位敲低PLCβ4，能够回复PIP2/ PLCγ1/CREB/BDNF信号通路，抑制AEP的激活，减少Aβ的沉积，促进神经元生长，挽救学习认知功能缺陷。
孕期母体镉暴露特异性损伤雄性子代学习认知功能的机制示意图
黄亚东与张齐好研究员为本文共同通讯作者，暨南大学博士研究生王有金、彭冬及张翔为共同第一作者，暨南大学为第一通讯单位。该研究受到国家自然科学基金（81973072）、国家自然科学基金联合基金（U22A20277）及广东省自然科学基金（2023A1515012105）的支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389424013359.