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2022年4月26日，Nature子刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：18.187）在线发表了暨南大学生物学学科研究团队张其威教授和吴建国教授关于新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株的最新重要发现： “Tracking SARS-CoV-2 Omicron diverse spike gene mutations identifies multiple inter-variant recombination events”。该研究对全球新冠病毒奥密克戎变异株(BA.1和BA.2)流行初期的全基因组序列及其刺突蛋白（Spike）基因进行了精细分析，首次发现奥密克戎变异株与阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、德尔塔（Delta）等Variants of Concern (VOC) / Variants of Interest（VOI）株之间发生了多次跨变种基因重组的重要机制，推测奥密克戎株与德尔塔株产生的重组“德尔塔克戎”样变异株（Deltacron-like Variant）最早在2021年11月已在南非和博茨瓦纳等地出现。该项研究建议：加强防控新冠病毒在免疫功能低下人群以及未接种疫苗人群中的感染和传播，避免新冠不同亚种变异株感染者的聚集，有助于阻断新的病毒变异株的产生。

目前世界各地新冠肺炎大流行主要是由更具传染性的奥密克戎变异株引起的，它是目前变异最多的一类新冠病毒，2021年11月首次于非洲发现，全球对目前出现的新冠变异株高度关注。基因重组是新发和再现病毒的重要进化机制，也是冠状病毒进化适应的重要途径。冠状病毒通过基因重组可在单次进化事件后累积多个突变，导致病毒传染性提高和/或免疫逃逸增强。由于新冠病毒流行株序列间高度相似，在进化上相对保守，经典的重组检测方法难以确定不同毒株间的重组信号及进化轨迹。

新冠病毒S蛋白，主要负责受体识别和介导病毒入侵宿主细胞。S蛋白氨基酸序列突变能改变其与细胞受体的结合效率、从而影响病毒的感染性和传染性。此外，S蛋白具有免疫原性，带有许多T淋巴细胞和B淋巴细胞表位，抗原识别位点的突变会导致中和抗体与抗原结合效率的变化、影响抗体的中和效价，甚至能导致抗原漂移与免疫逃逸现象。

研究团队首先对2022年1月15日之前流行的新冠病毒奥密克戎变异株S基因的52,563条序列进行了全面和细致的分析，发现早期出现的奥密克戎变异株已携带多种既往流行株具有的特征性氨基酸突变，提示奥密克戎变异株S基因经历了多次基因重组事件（图1）。进一步研究发现，奥密克戎BA.1亚变种含有 18个核心突变，奥密克戎BA.2 亚变种含有27个核心突变，提示奥密克戎BA.2亚变种有更强的免疫逃逸能力。BA.1亚变种与VOC变异株相比，S蛋白有9个常见的氨基酸突变，表明奥密克戎变异株可能来自于部分VOC株的重组。

图1. 奥密克戎毒株BA.1亚变种与Alpha变异株共享6个突变（del69-70、delY144、N501Y、D614G和P681H），与Beta株共享3个突变（K417N、N501Y和D614G），与Gamma株共享3个突变 （N501Y、D614G和H655Y），BA.1和BA.2与Delta株共享2个突变（T478K和D614G）。

通过分析2020年11月至2021年1月全球公布的奥密克戎变异株的基因组序列，研究团队发现奥密克戎变异株在流行期间，不断新增和整合多个来自其它变异株的氨基酸突变。最值得注意的是，奥密克戎变异株S蛋白的受体结合结域（RBD）出现了L452R及R346K突变，可能是与德尔塔（Delta）及缪（B.1.621）变异株重组获得，这些突变导致中和抗体结合效能下降、病毒免疫逃逸能力增强（图2）。

图2. 奥密克戎变异株的刺突蛋白获得的来自于其它变异株的氨基酸突变。

对2021年11月至2022年1月全球公布的S蛋白序列建立系统发育网络，发现奥密克戎变异株在最初的2个月流行期间，S蛋白的单倍型存在多态性，主要为BA.1亚变种；在BA.1基础上，进一步进化出整合了S蛋白A701V、R346K、L452R等突变的亚群、BA.2亚变种以及返祖型（Reversion）等（图3）。奥密克戎变异株在最初与其它变异株共流行期间，已发生多次重组事件，获得了具有其它变异株的特征性突变的基因转移。奥密克戎变异株与较早流行的其它毒株之间进行序列交换，导致奥密克戎变异株S基因部分原发突变丢失，发生回复突变（Reversion），氨基酸序列反而更接近于原始毒株（图3），有可能更加适应在人群传播。这是首次报道奥密克戎变异株的回复突变，需要引起高度关注。 

图3. (a) 奥密克戎变异株S基因呈现一定的基因多态性，形成多个亚群。(b) 部分亚群S基因的一些区域呈现出返祖现象。(c) 奥密克戎变异株重组进化示意图。

S基因L452R突变是Delt变异株携带的特征性突变。研究团队对携带德尔塔变异株L452R突变的疑似“德尔塔克戎样变异株”（Deltacron-like Variant）的奥密克戎株进行了溯源和全基因组分析，发现德尔塔克戎样变异株在全球多个国家均有检出。最早于2021年11月在南非和博茨瓦纳收集的新冠样本中即发现了的奥密克戎重组株，该重组株主要分布在北美洲和欧洲，以及西亚地区（图4）。重组的奥密克戎变异株在全基因组水平上也呈现出多态性，衍生出更多的进化分枝，提示奥密克戎变异株与其它毒株可能发生了共感染（图4）。在部分奥密克戎BA.2亚变种S基因中也发现L452R的德尔塔克戎样变异，今后需要密切关注类似突变的出现。

图4. (a) 携带L452R突变的 Deltacron-like BA.1亚变种在全球的分布。(b) 携带L452R突变的Deltacron-like BA.1亚变种的全基因进化树呈现序列多态性。(c) 携带L452R突变的Deltacron-like BA.1亚变种的全基因组进化树。

通过对大量奥密克戎变异株S基因序列的分析发现，奥密克戎和其它变异株S基因存在多次跨变种重组事件，合并感染和随后的基因重组促进了新冠病毒的持续进化，导致病毒传染性和免疫逃逸能力的变化。因此，持续监测新冠病毒基因重组，对于理解病毒进化及溯源，尤其是预防新变异株的出现至关重要；抗新冠病毒药物研发及疫苗设计也需要考虑病毒基因重组产生的影响。

暨南大学病原微生物研究院/广东省病毒学重点实验室的张其威教授、吴建国教授为论文的通讯作者，博士生欧俊贤为论文的第一作者，哈佛医学院James Chodosh教授和乔治梅森大学Donald Seto教授对本研究提供了技术指导和帮助。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、广东省自然科学基金等支持。

参考文献：Ou J, Lan W, Wu X, Zhao T, Duan B, Yang P, Ren Y, Quan L, Zhao W, Seto D, Chodosh J, Luo Z, Wu J, Zhang Q. Tracking SARS-CoV-2 Omicron diverse spike gene mutations identifies multiple inter-variant recombination events. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022 April 26; 7(1): 138. Doi: 10.1038/s41392-022-00992-2.